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2019/06/18 反毒為藥！河豚毒素或許成為新一代精准局部麻醉劑

河豚，長相可愛，肉質鮮美，一直是日料餐桌上“難得一口”的美味。是的，這“難”就難在它的體內充滿致命毒素！誤食一口可能就會付出生命的代價。
但，不得不說情人眼裡出西施，這一致命的河豚毒素在醫學研究者眼中可是“難得一見”的心頭肉！不怕告訴你，粉上它的原因就是：這種致命毒素竟然具有抗擊疼痛的神奇能力！

https://doi.org/10.1038/s41467-019-10296-9

最近，來自波士頓兒童醫院和哈佛大學醫學院的研究人員們在《Nature Communications》雜誌上更新了對這一神奇能力的最新研究成果。他們發現，河豚毒素中含有少量的緩釋製劑，能夠有效抑制神經傳遞疼痛資訊的通道，對於開發局部麻醉劑具有臨床和科學意義。同時，這種抑制作用不僅安全性高，針對性強，還持久性好，副作用少，能夠有效規避目前臨床類阿片類藥物的不足。

“反毒為藥”的猜想
河豚毒素，學名叫做tetrodotoxin（TTX），是一種天然的鈉通道阻滯劑（S1SCB），通過堵塞細胞膜上的通路來阻止資訊傳遞。也正是這一特殊性成就了河豚的“致命”魅力！一旦你誤食其帶有毒性的肉質，便能夠在超強持久力的毒素釋放中造成橫膈膜癱瘓，直至窒息和死亡。
但讓人覺得不可思議地是，這種“毒性”竟然在理論上可謂是疼痛抑制劑的“上乘之選”！
Daniel Kohane博士圖片來源：波士頓兒童醫院
於是，波士頓兒童醫院生物材料和藥物輸送實驗室主任Daniel Kohane博士根據自身多年對神經毒素的研究，想到：如果嘗試將河豚毒素精准投放到受損組織中，並控制其阻斷鈉離子通路的速率，或許就能 “反毒為藥”，發揮它在止痛上的新優勢。
他還驚喜的發現，“與人工製藥不同的是，這種天然的鈉通道阻滯劑似乎不會引起癲癇發作或心律失常，並且沒有太多局部組織毒性，這將是突破傳統局部麻醉藥新思路。”

局部“控毒”成為試驗關鍵
說幹就幹！Kohane博士與同樣對河豚毒素感興趣的Chao Zhao博士、Andong Liu博士一拍即合，立馬組織起團隊驗證這一猜想。

https://doi.org/10.1038/s41467-019-10296-9

研究人員們嘗試了多種方法來驗證猜想。然而，讓人沮喪的是，由於毒性太強試驗不斷失敗。這讓Kohane博士意識到，如何減輕其毒性成為巨大的挑戰。同時，研究人員們還發現，如果要控制其毒性，不僅要控制TTX的載藥量，還需要控制其滲透的速率。
因此，研究人員們基於此事實，改進了試驗的方法。他們依據聚合物的親水性來調節TTX的釋放速率的知識，選擇將TTX結合到三醇二羧酸和乙二醇的聚合物“骨架”上，形成強大的“增強滲透“化學鍵。並將其注入大鼠的坐骨神經中，通過體內的酯鍵發揮天然水解作用，化解該化學鍵，進而控制毒素釋放的速率，最終將毒素安全且精准的投放到目標群組織中。

https://doi.org/10.1038/s41467-019-10296-9

Kohane博士對此方法解釋到：“使用增強劑，可以讓無效的藥物濃度變得有效，但不會增加全身毒性。”

沒有副作用的疼痛緩解藥物
在試驗過程中，研究人員們還驚喜的發現， 80μg的TTX竟然能夠起到神經阻滯作用長達三天之久。這簡直就是臨床試驗夢寐以求的福利啊！

https://doi.org/10.1038/s41467-019-10296-9

Kohane博士興奮地表示：“我們所展示的是，可以通過控制其劑量或釋放速率得到一系列不同時長的神經阻滯，適合不同臨床試驗的需要。例如，醫生可以用它麻醉病人，以至於做完一台手術不用多次加注麻藥。飽受癌症疼痛折磨的人也可以通過它抑制痛苦，而這個時長當然是越久越好。“
當然，我們還有不得不考慮的問題，那就是這一疼痛緩解劑是否會有副作用。總所周知，阿片類藥物作為目前常用的疼痛管理藥物，它的濫用常常導致多種神經問題，嚴重時還會造成死亡。在本次試驗中，研究人員們也關注到了副作用這一問題，在接受多種劑量注射的大鼠模型中，並未出現任何死亡，甚至坐骨神經中也並沒有出現對側運動功能障礙。

https://doi.org/10.1038/s41467-019-10296-9

Kohane博士也在一次採訪中也提及此事，他說：“我們給大鼠注射了含有20μg河豚毒素的聚合物，這劑量足以殺死它們10次以上，但結果卻是他們沒有任何毒性跡象。所以這些東西真的很安全。“
研究人員們對此研究結果都充滿希望。他們認為，這將成為精准治療局部慢性疼痛的新方法。也相信這項技術具有可擴展性，能夠被廣泛用於臨床試驗中。
還是那句話，不是世間缺少美，而是我們缺少發現美的眼睛。如果你在實驗室抓耳撓腮沒有新的解決辦法時，請推開實驗室的門，走向大自然，它總會告訴我們更好的方法來幫我們解決難題。

參考資料：
[1]Polymer-tetrodotoxin conjugates to induce prolonged duration local anesthesia with minimal toxicity
[2]Potent, Lethal Pufferfish Poison Has Unexpected Role in Relieving Pain
[3]Opioid Alternative May Be Found in Lethal Pufferfish Toxin
來源：生物探索
Pro Biotech

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