维恩妥尤单抗是晚期尿路上皮癌的标准治疗方案，但其疗效可能因获得性耐药及Nectin-4表达的空间异质性而受限。本文报道一例 76 岁女性cT3N2M0期左侧肾盂尿路上皮癌患者，先后接受一线化疗、帕博利珠单抗治疗，后续予维恩妥尤单抗治疗。经 16 个周期维恩妥尤单抗治疗后，淋巴结转移灶持续缩小，但原发灶出现孤立性进展。遂行挽救性肾输尿管切除术，患者术后 1 年无复发。免疫组化结果显示，与初始活检时相比，切除肿瘤组织中Nectin-4表达水平显著下降。本病例凸显了维恩妥尤单抗治疗期间针对局限性进展采取手术治疗的潜在价值。在可能改变治疗决策的关键节点，可选择性考虑重新评估Nectin-4表达情况。

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背 景

维恩妥尤单抗（EV）是含铂化疗联合免疫检查点抑制剂治疗后进展的晚期尿路上皮癌患者的标准治疗方案。临床试验表明，与标准化疗相比，维恩妥尤单抗可带来更高的缓解率和生存获益，真实世界研究进一步验证了其疗效及可控的安全性特征。此外，其联合放疗在延长疾病控制时间方面具有潜在应用价值。即使在经多线治疗的患者中，维恩妥尤单抗也能显著缩小肿瘤体积，但其疗效可能具有一过性，这凸显了优化治疗顺序及采用多模式治疗策略的必要性。本文报道 1 例维恩妥尤单抗治疗期间出现原发灶孤立性进展的患者，挽救性肾输尿管切除术为其带来了持续的疾病控制。

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病 例

患者女，76 岁，因肉眼血尿就诊。经超声引导下左侧肾肿瘤穿刺活检，确诊为肾盂尿路上皮癌，临床分期为cT3N2M0（图1a、图2a）。针对转移性尿路上皮癌，予吉西他滨（全剂量）联合顺铂（75% 剂量）作为一线全身化疗方案。完成2个周期化疗后，患者达到部分缓解（图1b），但在 5 个周期化疗后，原发肿瘤及区域淋巴结均出现增大，提示疾病进展（图1c）。后续予帕博利珠单抗作为二线治疗，患者维持疾病稳定状态达 6 个周期，但在第 11 个周期后，影像学检查证实疾病进展（图1d）。

▲图1 各时间点的CT影像

▲图2 病理检查结果

随后，研究人员采用维恩妥尤单抗（EV）作为三线治疗方案。完成 3 个周期治疗后，患者达到部分缓解，且肿瘤缩小的状态得以维持（图1e）。经过约 1 年（11 个周期）的维恩妥尤单抗治疗后，淋巴结转移灶仍得到控制，但原发灶出现进展。维恩妥尤单抗治疗持续至总计 16 个周期。不良反应包括 2 级脱发、皮疹及味觉障碍。因出现皮疹，对药物剂量进行了调整：自第 2 周期起剂量降至原剂量的 80%，第 10 周期起降至 70%，第 11 周期起降至 60%。期间未出现新发转移灶，淋巴结受累情况保持稳定，因此在完成 16 个周期维恩妥尤单抗治疗后，针对逐渐增大的肾盂原发灶，研究人员为患者实施了机器人辅助肾输尿管切除术（图1f）。术中观察到腹主动脉旁淋巴结周围存在轻度粘连，但肾周区域无粘连。由于淋巴结持续缩小，且目前尚无充分证据支持在此种情况下行淋巴结清扫可带来治愈性获益，因此未实施淋巴结清扫术。大体观察可见肿瘤侵犯肾实质，并部分累及输尿管（图3）。组织病理学检查结果显示为高级别尿路上皮癌，病理分期T3期，伴脉管侵犯，手术切缘阴性（图2b）。维恩妥尤单抗治疗后切除的肿瘤标本中，Nectin-4免疫组化染色显示膜表达显著降低，H评分为 5（图2c）。与之相比，初始穿刺活检标本中Nectin-4呈强膜表达，H评分为 200（图2d）。术后未再给予全身治疗。术后约 1 年，患者无复发，膀胱内亦未见复发征象。

▲图3 左肾盂肾输尿管切除标本

讨 论

本例患者具有独特的临床病程：长期维恩妥尤单抗（EV）治疗持续控制了淋巴结转移灶，但原发灶出现进展。在完成 16 个周期维恩妥尤单抗治疗后，患者接受了挽救性肾输尿管切除术，实现了持久的疾病控制。这种情况并非表现为全身性耐药，而是提示治疗反应存在空间异质性，这可能与Nectin-4表达的差异有关。初始活检显示Nectin-4呈强表达（H评分 200），而维恩妥尤单抗治疗后的标本中其表达显著降低（H评分 5），提示可能出现了获得性耐药。

Nectin-4在尿路上皮癌中常呈阳性表达，是维恩妥尤单抗的治疗靶点。一项回顾性队列研究报道，39% 的转移灶中Nectin-4表达较原发灶降低，这与维恩妥尤单抗疗效下降相关。与之相反，另一项回顾性研究显示，淋巴结转移灶中Nectin-4表达水平高于原发灶（87% vs. 63%），在管腔亚型中尤为显著。在本例患者中，淋巴结的影像学稳定状态可能反映其仍保留靶点表达，这与上述研究结果一致。此外，肿瘤表型也可能影响治疗疗效。Nectin-4在尿路上皮癌不同分子亚型中的表达存在差异，管腔亚型中的表达水平高于基底亚型。

在本例中，研究人员未选择切除淋巴结转移灶。从预防未来复发的角度考虑，同期切除转移灶或许是一种可选策略，但该转移灶已表现出长期稳定且持续缩小的状态，且我们希望避免系统性淋巴结清扫的侵袭性，因此仅选择切除原发灶。密切随访至关重要，若出现淋巴结复发，应考虑活检或手术切除。

本例凸显了维恩妥尤单抗治疗期间动态重新评估生物标志物的价值。然而，临床实践中定期按固定间隔进行系列活检并不现实，因此在治疗决策节点（如寡进展或局部进展）进行位点选择性活检，优先对进展病灶重新评估Nectin-4（H评分）及耐药标志物，被认为是一种切实可行的方法。由于未实施淋巴结清扫，本例无法通过组织学证实淋巴结得到控制，但持续的影像学稳定状态提示其仍对治疗敏感。本报道的一个关键局限性在于，维恩妥尤单抗治疗前患者已接受含铂化疗及帕博利珠单抗治疗，因此Nectin-4表达下降可能在维恩妥尤单抗启动前即已开始。此外，由于缺乏维恩妥尤单抗治疗前的系列评估，难以明确将观察到的变化归因于维恩妥尤单抗暴露。

综上所述，本例凸显了手术在维恩妥尤单抗治疗局部进展病例中的潜在作用。在可能改变治疗决策的关键节点，可选择性考虑重新评估Nectin-4表达情况。

Nectin-4蛋白表达检测（IHC方法学）有助于确认Nectin-4表达，预测维恩妥尤单抗疗效。

▲Nectin-4蛋白表达检测项目介绍

参考文献：

Wakamiya T, Iwahashi Y, Kawabata H, Muraoka S, Yamashita S, Kojima F, Kohjimoto Y. Salvage Surgery for Primary Renal Pelvic Urothelial Carcinoma After Enfortumab Vedotin: A Case of Durable Remission With Nectin-4 Loss. IJU Case Rep. 2025 Dec 12;9(1):e70122. doi: 10.1002/iju5.70122. PMID: 41403786; PMCID: PMC12704229.

发布于：江苏省